《Nature》公布09年度论文（生物篇）

　　

生物通报道：Nature杂志12月24日刊推出了“2009 Review of the Year”（年度回顾），其中包括The power player（年度新闻人物），New 2009（年度新闻），2009 Gallery: Images of the year （年度图片），Method of the Year 2009（年度实验技术）等，对2009年的科技进展、科技政策及一些重要人物进行了评点。

其中2009研究亮点（RESEARCH HIGHLIGHTS 2009）则归总了本年度发表的论文，从环境科学，干细胞研究，神经科学，基因组研究等几个方面回顾了今年的科学发展。

干细胞研究：

蛋白重新编程

Generation of Induced Pluripotent Stem Cells Using Recombinant Proteins
Cell Stem Cell, Volume 4, Issue 5, Pages 381-384

Generation of Human Induced Pluripotent Stem Cells by Direct Delivery of Reprogramming Proteins
Cell Stem Cell, Volume 4, Issue 6, Pages 472-476

2007年iPS开启了干细胞的新纪元，一夜之间，全世界的干细胞研究人员纷纷效仿这项新发现并开始各种重组细胞的实验，然而，一项新的技术从创立到临床有很长的验证之路要走，致癌的问题一直都是悬在iPS上一座大山。

今年斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的研究人员利用重组的蛋白就能诱导出多能干细胞，这一举措无疑是干细胞领域的伟大突破。

两篇发表在《Cell Stem Cell》杂志上的文章诠释了这一重要的研究突破，第一篇文章中，华裔科学家丁盛等人完成了体外和小鼠体内的实验，经过4个蛋白诱导的细胞具有完全的多能性。将这些iPS细胞注入小鼠胚胎中能形成嵌合小鼠，经过检查，小鼠的体内有两种不同遗传背景的细胞系，这证实诱导胚胎细胞具有多能性。丁盛表示，目前这一技术的效率没有病毒载体诱导的效率高，他们将继续在人体细胞中验证这一技术。

第二篇文章用重组的蛋白就能诱导出多能干细胞，并将这一重组蛋白诱导技术应用于小鼠细胞上，未来这一研究小组将继续在人体细胞中研究重组蛋白诱导的效果。此外，哈佛大学医学院干细胞研究中心的科学家也开发出了这一新的重组蛋白诱导技术，并抢先一步，将这一技术应用于人体的人成纤维细胞上。哈佛大学干细胞研究中心的研究人员取得了胜利，首次成功地将人体成纤维细胞经四个重组蛋白诱导转化成iPS细胞。

 

神经科学:

信号来源新机制

Spatiotemporal precision and hemodynamic mechanism of optical point spreads in alert primates

Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 18390–18395 (2009)

fMRI能通过记录大脑中血流和氧气含量的变化来检测大脑的活性，神经科学家们一直都认为这些信号的变化大部分是由于神经细胞活跃，需要更多的氧气。

来自哥伦比亚大学的研究人员的新研究结果挑战了这一观点，他们利用一种和fMRI相似的技术：内源信号可视成像（intrinsic signal optical imaging，生物通译）对这些变化进行了分析，结果发现成像信号初始部分是由血量，而不是血液氧气含量控制的，因此研究人员提出血量（blood volume）与神经细胞活性的连接更紧密。

 

免疫学：

突破大脑限制

C-C chemokine receptor 6–regulated entry of TH-17 cells into the CNS through the choroid plexus is required for the initiation of EAE

Nature Immunol. 10, 514–523 (2009)

 

生物化学：

改变碱基

Conversion of 5-Methylcytosine to 5-Hydroxymethylcytosine in Mammalian DNA by MLL Partner TET1
Science 324, 930–935(2009)

The Nuclear DNA Base 5-Hydroxymethylcytosine Is Present in Purkinje Neurons and the Brain
Science 324, 929–930 (2009)

遗传学涉及细胞运作所需要的信息，修饰遗传学（epigenetics）则牵涉到信息的包装。二者在细胞的功能上，皆扮演重要的角色，其中任何一个发生问题都将导致细胞病变。目前生物医学的研究领域中，最热门的课题就是研究这些修饰遗传信息的化学反应。修饰作用之一是DNA甲基化（DNA methylation），主要的模式（pattern）是将甲基团加到DNA链中鸟嘌呤（G, guanine）前面的胞嘧啶（C, cytosine）上，即 －CG－。据信此种甲基化和抑制基因的表现有关。正如所有的遗传基因的修饰，甲基化虽然不会改变DNA序列，但会代代相传，影响子细胞表现。

DNA甲基化后，还会发生去甲基化（demethylation）。最主要的两次去甲基化发生于早期的胚胎，第一次是在受精后立即在来自父亲和母亲的基因组上，第二次是发生在后来胚胎中分化成卵子和精子的细胞上。科学家相信新器官的形成需要把原来既有的甲基团去除，使得DNA甲基化重新开始。干细胞疗法的希望之星──多能干细胞（iPS，被分化的细胞强迫诱使回到干细胞状态），即可能是因为不正常的甲基化，而使得细胞的重新启动程序效率不彰。研究人员一直在寻找人类的DNA去甲基酶，但尚未有成果。

Science杂志（Anjana Rao教授，HMS遗传疾病研究所和波士顿儿童医院细胞及分子医学计划的病理学教授）发表的研究指出，在单细胞、寄生性有机体的锥虫（trypanosomes）体内发现一个酶能够修饰 DNA 胸腺嘧啶（T）上的甲基团，相对于甲基化胞嘧啶（5mC）。他们认为，类似的酶也许能够修饰人类DNA上甲基化胞嘧啶的甲基团。研究人员从人类基因库中找出了TET蛋白家族。其中TET1和MLL基因融合与急性髓系白血病有关，其近亲TET2也可能与癌症形成有关。研究人员也在细胞培养和薄层色谱分析法中发现一个新产品。利用质谱仪确定此产物是甲基化胞嘧啶的氧化型式──氢氧甲基胞嘧啶（Hydroxymethylcytosine, hmC）。Hmc原来备视为是哺乳动物中，DNA氧化的副产品，如今发现一个酶专门将5mC转换成hmC，表示hmC可能有其他的功能。

为了确定 TET1 是在细胞中将 5mC 转换成 hmC 的酶。他们将酶分离纯化与 DNA 在试管中溷合。之后研究人员用活性分析及质谱仪确认TET1有此能力。这个报告为DNA甲基化的研究开启了一扇新门。未来能更深入的研究TET蛋白在细胞机能及干细胞中所扮演的角色。

 

癌症药物发展：

高度个性化治疗的抗癌药物

Inhibition of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in Tumors from BRCA Mutation Carriers

N. Engl. J. Med. 361, 123–134 (2009)

一种量身定制的药物，可攻击肿瘤细胞的致命弱点，从而缩小或稳定某些较难根治的遗传性癌症患者身上的肿瘤。此项早期试验成果发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）网络版上。

这种被称为Olaparib的药物是世界上首个可达至高度个性化治疗的新型抗癌药物。研究人员在药物开发过程中引入了一种“综合杀伤力”的概念，即利用隐藏在特定癌症背后的分子故障来产生疗效。

美国戴拿—法布尔癌症研究所癌症生物学副教授丹尼尔·席尔瓦表示，虽然现有化学疗法在一定程度上也可利用综合杀伤力，但其产生疗效只是因为偶然，而不是源于专门的设计。他相信，综合杀伤力设计将成为一种全新的癌症药物开发方式。

在一小部分乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中，BRCA1或BRCA2基因的一个副本具有缺 陷，BRCA基因可对在复制过程中负责校正基因组的蛋白进行编码。如果BRCA突变细胞突然失去一个功能性基因副本，其校对功能受损，在细胞分裂时这种突 变就会开始累积。这些突变可能会导致大量的其他细胞进程发生差错，从而为肿瘤的发展打开了大门。

（生物通：张迪）